NeuroDegen

Maladies neurodégénératives et neurogénétiques

Les laboratoires NeuroDegen ont une expertise de longue date et des antécédents documentés sur certaines maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer, la démence à corps de Lewy, la démence du lobe fronto-temporal, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques, ainsi que des maladies génétiques rares comme les ciliopathies, les troubles du stockage lysosomal et les maladies de réparation de l'ADN. La compréhension de la contribution des facteurs de risque tels que le vieillissement, les variantes génétiques et les conditions environnementales est une caractéristique de la recherche dans nos laboratoires.

Approches

L'objectif de NeuroDegen est de mieux comprendre l'étiologie de ces maladies, à travers leurs composantes génétiques et/ou environnementales, et de déterminer plus précisément comment le cerveau intègre ces composantes pour ajuster l'expression des gènes par des régulations épigénétiques. Cet objectif est poursuivi via trois approches :

  1. produire des analyses épigénomiques et transcriptomiques dans des régions/cellules cérébrales spécifiques, ainsi qu'une cartographie du connectome cérébral, en utilisant des modèles animaux établis et nouvellement générés
  2. manipuler les mécanismes épigénétiques en utilisant soit des médicaments pharmacologiques (épi-médicaments), soit des changements dans les facteurs environnementaux (régime alimentaire, enrichissement social et/ou physique), afin d'évaluer leur impact sur la progression de la maladie
  3. transposer les résultats précliniques potentiels en clinique par la conception rationnelle de thérapeutiques efficaces et l'exploration de nouveaux biomarqueurs

Équipes de recherche

Épigénétique et dynamique des systèmes de mémoire

Responsables : Dr Anne-Laurence BOUTILLIER et Pr Jean-Christophe CASSEL
Unité de recherche : Laboratoire de Neurosciences Cognitives et Adaptatives (LNCA) UMR 7364

Les recherches de l’équipe sont centrées sur la dynamique fonctionnelle de la consolidation d’une trace mnésique et sur les mécanismes moléculaires et cellulaires – particulièrement les mécanismes épigénétiques – responsables des déficits de mémoire dans les maladies neurodégénératives (maladie d’Alzheimer et maladies apparentées, démences à corps de Lewy et fronto-temporales, maladie de Huntington). Nous recherchons des signatures épigénétiques / transcriptomiques associées à la pathologie (analyses intégrées par séquençage haut-débit : RNA-seq, ChIP-seq, CUT & Tag-seq, ATAC-seq, 4C-seq…), dans les différentes régions du cerveau impliquées et ce, de façon cellule-spécifique (neurones, astrocytes, micoglies, oligodendrocytes… triés par FACS/FANS ou par billes magnétiques) à partir de modèles animaux transgéniques (souris THY-Tau22, Thy1-SNCA, FUS∆NLS, HD R6/1, HD KI-Q140,…). Nous étudions comment ces signatures sont modifiées par l’apprentissage, et/ou certains facteurs de risques génétiques (e.g. EpoE3/4) ou environnementaux (e.g. radio-fréquences), ainsi que par l’enrichissement de l’environnement (social, physique, nouveauté). Les maladies neurodégénératives que nous étudions sont à l’heure actuelle incurables et de nombreux tests cliniques ont récemment échoué. Nos recherches en neuro-épigénétique décryptent des mécanismes fondamentaux associés aux pathologies et pourraient apporter de nouvelles pistes thérapeutiques. Les études menées dans notre équipe comprennent une caractérisation allant de l’échelle moléculaire à l’échelle comportementale.

ENGRAM

Responsables : Dr Chantal MATHIS et Dr Lucas LECOURTIER
Unité de recherche : Laboratoire de Neurosciences Cognitives et Adaptatives (LNCA) UMR 7364

ENGRAM a pour but d’identifier les réseaux neuronaux impliqués dans l’élaboration et la réactivation d’un engramme mnésique au cours de tâches de mémoire spatiale, de reconnaissance ou de conditionnement de peur. Le devenir de ces réseaux est également étudié au cours du vieillissement et dans des conditions pathologiques (modèles de la maladie d'Alzheimer et de dépression principalement). Biomarqueurs précoces de la maladie d’Alzheimer : nous évaluons les marqueurs les plus précoces du déclin cognitif et des altérations des réseaux neuronaux en parallèle avec l’émergence des signes neuropathologiques caractéristiques de la maladie d’Alzheimer dans des modèles murins. Habénula latérale, mémoire, stress : à travers des approches comportementale, électrophysiologique et de pharmacogénétique, nous déterminons le rôle des réseaux neuronaux impliquant l’habénula latérale dans la mémoire spatiale, et les processus émotionnels (conditionnement de peur, réponse au stress). Dépression : nous sommes impliqués, au sein de projets de recherche collaboratifs, dans l’exploration de la validité de stratégies thérapeutiques telles que la stimulation cérébrale profonde et l'administration de kétamine. Conditions d’hébergement et vieillissement cognitif chez le rat : nous évaluons les effets d’un enrichissement des conditions d’hébergements sur le déclin de certaines fonctions cognitives et recherchons les corrélats neurobiologiques au vieillissement réussi en nous focalisant sur l’étude des systèmes cholinergique et endocannabinoïde.

Horloges circadiennes et métabolisme

Responsable : Dr Étienne CHALLET
Unité de recherche : Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives (INCI) UPR 3212

Dans le cadre d’un projet collaboratif FRM dirigé par Chantal Mathis (équipe ENGRAM), notre équipe cherche à comprendre les mécanismes sous-tendant les altérations circadiennes dans un modèle murin de maladie d’Alzheimer.

Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence

Responsable : Dr Luc DUPUIS
Unité de recherche : unité Inserm "Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence" UMR_S 1118

Notre laboratoire vise à décrypter les mécanismes pathologiques qui déclenchent la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence fronto-temporale, deux maladies neurodégénératives étroitement liées, fatales et actuellement incurables. Notre originalité réside dans l'étude des interactions réciproques qui se produisent entre le système nerveux central et les organes périphériques, et dans l'objectif général de comprendre la myriade de signes et de symptômes associés à ces maladies.

Lumière, vision et cerveau

Responsables : Dr Marie-Paule FELDER-SCHMITTBUHL et Dr Frank PFRIEGER
Unité de recherche : Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives (INCI) UPR 3212

Notre équipe étudie les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-tendant les neurodégénérescences dans la rétine et dans une maladie rare, Niemann-Pick type C, pour laquelle la rétine sert de modèle. Nous mettons notamment en oeuvre des méthodes pour le suivi de la dégénérescence in vivo dans les neurones rétiniens, qui serviront aux développement d'approches thérapeutiques.

Imagerie Multimodale Intégrative en Santé

Responsable : Dr Laura HARSAN
Unité de recherche : équipe Imagerie Multimodale Intégrative en Santé (IMIS) au sein du Laboratoire des sciences de l'ingénieur, de l'informatique et de l'imagerie (iCube) UMR 735

Neuroprotection dans la Sclérose en Plaques et dans les Neuropathies Périphériques Myélino-dépendantes

Responsables : Pr Jérôme DE SEZE et Pr Guy MENSAH-NYAGAN
Unité de recherche : Biopathologie de la myéline, neuroprotection et stratégies thérapeutiques (UMR_S 1119)

L'objectif du laboratoire est de générer des données précliniques et cliniques pouvant permettre le développement de stratégies neuroprotectrices efficaces contre les maladies neurologiques et neurodégénératives (MNN) qui constituent un problème majeur de santé. En clinique, les neurologues de notre Unité consultent et soignent essentiellement les patients atteints de sclérose en plaques (SEP), de Neuromyélite Optique (NMO) ou de Neuropathies Périphériques (NP). Nos recherches en Laboratoire sont donc concentrées sur des modèles précliniques et cliniques de NP (chimio-induites, CIDP, CMT1A), de SEP et de NMO. Les chercheurs de notre Unité ont aussi une solide expérience dans le domaine de la neuroprotection en utilisant des modèles cellulaires et animaux de la maladie d'Alzheimer (MA).

Biomarqueurs de la Myéline et Neuroprotection dans des Contextes Neurodégénératifs

Responsables : Pr Guy MENSAH-NYAGAN, Pr Michel MAITRE et Dr Christine PATTE-MENSAH
Unité de recherche : Biopathologie de la myéline, neuroprotection et stratégies thérapeutiques (UMR_S 1119)

L'objectif du laboratoire est de générer des données précliniques et cliniques pouvant permettre le développement de stratégies neuroprotectrices efficaces contre les maladies neurologiques et neurodégénératives (MNN) qui constituent un problème majeur de santé. En clinique, les neurologues de notre Unité consultent et soignent essentiellement les patients atteints de sclérose en plaques (SEP), de Neuromyélite Optique (NMO) ou de Neuropathies Périphériques (NP). Nos recherches en Laboratoire sont donc concentrées sur des modèles précliniques et cliniques de NP (chimio-induites, CIDP, CMT1A), de SEP et de NMO. Les chercheurs de notre Unité ont aussi une solide expérience dans le domaine de la neuroprotection en utilisant des modèles cellulaires et animaux de la maladie d'Alzheimer (MA).

Laboratoire de génétique médicale

Responsable : Pr Hélène DOLLFUS
Laboratoire de génétique médicale (LGM) - UMR_S 1112

Notre équipe a comme point de départ l’observation clinique de patients atteints de maladies rares d’origine génétique (syndrome de Bardet-Biedl, Syndrome d’Alström, les ciliopathies, maladies sensorielles rares et ultra –rares sensorielles et notamment ophtalmologiques, syndrome de Cockayne et maladies de réparation apparentées, maladies dentaires rares héréditaires...), d’identifier les causes génétique(s) de leur affection(s) et d’en étudier les mécanismes physiopathogéniques au niveau cellulaire et au niveau d’organismes modèles pour aboutir à des hypothèses thérapeutiques ouvrant la voie vers des projets de thérapies précliniques pour in fine retourner vers le patient. La motivation profonde, qui anime l’équipe constituée aussi bien de médecins que de scientifiques, est basée sur notre volonté de développer une recherche véritablement translationnelle.

Laboratoire de pharmacologie et toxicologie neurocardiovasculaire (LPTNC) - UR 7296

Responsable : Pr Laurent MONASSIER
Unité de recherche : Laboratoire de Pharmacologie et de Toxicologie Neurocardiovasculaire (LPTN) UR 7296

Notre laboratoire est spécialisé dans les approches pharmacologiques du système sérotoninergique pour diverses pathologies telles que la dégénérescence valvulaire cardiaque mais aussi dans le développement de systèmes analytiques pour la détection de substances synthétiques diverses incluant des agonistes sérotoninergiques de la famille des cathinones de synthèse, utilisées comme hallucinogènes. Notre travail dans les maladies neurodégénératives porte sur l’implication de ce système dans la régulation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique et des possibilités offertes par sa modulation pour favoriser la clairance de la substance bêta-amyloïde hors du système nerveux central tout en limitant sa pénétration à partir de la périphérie. Ainsi notre équipe aborde une facette originale du traitement des maladies neurodégénératives passant par la régulation de la perméabilité vasculaire de l’important lit capillaire qui vascularise le cerveau.

Récepteurs canaux et leurs neuromédiateurs : de la biophysique au développement d'outils opto-neuro-pharmacologiques pour études in vivo

Responsable : Dr Thomas GRUTTER
Unité de recherche : équipe Chimie et Neurobiologie Moléculaire (CNM) au sein du Laboratoire de Conception et Application de Molécules Bioactives (LCAMB) UMR 7199

Nous travaillons sur des canaux ioniques (Piezo) et récepteurs canaux (P2X) impliqués dans de nombreux processus neurophysiologiques (douleurs, neurotransmission, voies sensorielles). Nous étudions les relations structure-fonction et les aspects biophysique et nous concevons de nouveaux outils moléculaires et chimiques dans le but de mieux comprendre leur mécanisme d’action. Ces outils permettent également de contrôler l’activité de ces canaux de manière orthogonale in vivo. Le dysfonctionnement de ces canaux ou récepteurs canaux peut déclencher des douleurs chroniques ou favoriser des maladies neurodégénératives, comme la maladie d’Alzheimer.

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